1、丹麦饮用水中的砷与癌症风险背景：砷是一种有名的致癌物质，通常在饮水中可以发现。流行病学研究发现，饮用水中含有高浓度的砷会增加患癌症的风险，然而，对低剂量砷的致癌效应的研究却有着不同的结果。目的：我们的目的是为了确定饮水中含有低浓度的砷暴露与丹麦癌症发病率的增长是否有关。方法：本研究预期在哥本哈根和阿胡斯地区的57053丹麦人的基础上进行。癌症病例的确认是根据丹麦癌症登记的记录，丹麦民事注册系统可以确定受调查人的居住地址。我们使用地理信息系统来确定每个居住地址的供水来源，然后追溯到1970年，使用居住地址来估算个体暴露于砷的量。受调查人群的平均暴露于砷的量在0.05g / L到25.3g / L
2、之间(平均为1.2g / L)。用考克斯的回归模型来分析砷和癌症之间的可能关系。结果：我们发现，砷的接触与肺癌、肝癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、或者黑色素瘤皮肤癌没有明显的关联；然而，非黑色素瘤皮肤癌的风险随着砷含量提高明显下降(发病率均值为0.88 /g /L，95%置信区间，0.84-0.94)。受调查地区的校正后的结果显示砷与非黑色素瘤皮肤癌没有关联。结论：结果表明，暴露于低剂量的砷可减少患皮肤癌的风险。关键词：砷、癌症、队列研究、饮水、地理信息系统砷是环境中普遍存在的元素，在有机物和无机物中都可以发现，例如在食物、水、土壤、空气中的微粒，等等。人类广泛暴露于这些元素中。砷可以引起致命的急
3、性中毒，长时间暴露还将引发各种各样的并发症，如糖尿病、皮肤病、慢性咳嗽，而毒性一般发生在肝脏、肾脏、心血管系统、次神经系统及神经中枢。有机砷比食物中富有的无机形式的坤毒性要小，有机砷化合物主要发现于地下蓄水层，由风化、流失、生物活动等自然过程积累而成，或者是人为的污染。因而，绝大多数与砷相关的健康问题都是由饮用地下水引起的。在亚洲和拉丁美洲的流行病学研究中表明，含高浓度砷的饮用水(可达数百微克每公升) 和各种内发癌症、皮肤癌是有关联的。其中一些研究甚至证明了砷的计量与病理反应之间的联系。然而，大多数由美国所作的研究中，很少有表明低剂量的砷所带来的不良反应，并且他们的研究结果存在不一致现象。有一
4、些研究表明相对较低剂量的砷对皮肤癌、前列腺癌和膀胱癌是有积极影响的。一项研究表明，持续接触在3g / L-60g / L范围内的砷, 略微减小了膀胱癌的发病风险，Karagas发现在非黑色素瘤皮肤癌与砷的接触量之间，存在U型曲线关系，即在低剂量时，患病率风险小；高剂量时，患病率风险大。人们一直争论砷致癌作用的临界值，特别是在美国。一些研究表明砷和与导致肺癌、膀胱癌和皮肤癌的吸烟是相互作用的。最近的动物模型从几个方面证实了无机砷的致癌性以及对其他的致癌物的影响。根据结果流行病学研究证明，在体外低浓度的砷可以防止氧化和DNA损伤。然而，检验暴露于低浓度的砷是否致癌还要更多的研究。这个广泛的基于大规
5、模人数的研究，其目的要确定在丹麦人暴露于含有低浓度砷的饮用水与癌症风险是否有关。材料和方法研究对象 该研究是建立在预期丹麦人群的饮食习惯，癌症与健康之上的，这些情况在别处有详细的描述。简要来说，生活在哥本哈根或阿胡斯区域之一的23个直辖市的160,725个50至64岁的人被邀请去参与。其中，1993年至1997年间，有57053人员(27178男人和29875女性)接受邀请进行了注册。在登记过程中，记录的信息包括饮食、饮料、吸烟、教育、医疗条件、职业、生殖因素、体重指数、皮肤对太阳的反应等。“饮食癌症与健康”专项研究已经经有关科学委员会和丹麦数据保护机构批准，同意其参与搜索各种医疗登记以得到信
6、息，包括丹麦癌症登记。自从1968年丹麦成立中心人口登记以来，所有的丹麦公民都有一个独有的个人识别号码，与丹麦的登记处直接相连。在丹麦癌症登记处，记录着了基于人群的世代成员的癌症发病率，自开始登记起至第一个癌症诊断，不论移民、死亡、或者2003年8月1日。记录中包括肺癌、膀胱癌、肾癌、肝癌、前列腺癌，女性的乳房癌、色素瘤、非黑色素及皮肤癌。只有第一种癌症的情况被登记下来，即使它已经发展为非黑色素皮肤癌。在57053名成员中，我们调查了56378人，填写了日常生活方式问卷，报告了每日自来水的摄入量，而且在登记之前没有一例癌症诊断。住宅史 使用患者成员的个人身份号码，我们从中央人口注册表中的记录中
7、，追查了1970年至2003年之间住宅历史。通过这种方法，我们找到了202339独一无二的地址，每一个都有一个独特的识别代码、一个自治区代码、一个道路代码、和一个门牌号。将所有搬进和搬出这些地址的人都标记下来。然后将这些地址与丹麦数据库的所有正式地址联系在一起，包括了198758(98%)名患者的地理坐标地址。随后，应用ArcGIS 9.1地理信息系统软件将地址都绘制出来，在丹麦的271个市里这些地址所占的比例与患者地址的数目相当。供水和砷含量 在丹麦的饮用水中的砷含量来自美国地质调查局自丹麦和格陵兰岛所做的调查数据库，其中包括对丹麦的化学测试分析。自从2001年以来，公共用水设施被强制要求检
8、测水中的砷含量，并将数据上报数据库。这些供水设施的位置空间限制取决于它们的地理坐标，这些坐标同样注册到数据库。我们计算了1987年至2004年间4954测量范围内的2487个供水设施的平均砷浓度，其中大部分数据来自2002年至2004年。自1970年至2003年的研究期间，每个供水设施中砷的平均含量假定为砷的浓度。由于钻井深度可能会影响砷含量而且随着时间的推移砷含量可能发生改变，我们收集饮用水中砷的浓度数据时考虑了钻孔深度，并且在分析相关数据时使用了斯皮尔曼的相关系数。为了评断研究对象中饮用水的砷含量是否会致癌，将供水设施中砷含量与调查对象的住址相联系是非常必要的。因此，对24个直辖市的受地区
9、和空间限制的94个供水区域的信息采集都是来自当地官方信息和供水设施，覆盖了绝大部分的调查区域。其中71个供水区提供的水都是只有唯一的用途，而在另外23个地区的水来自多个用途。因此，我们从这23个地区中提取水中砷的含量的信息以求得平均值。例如，如果一个区域某一种用途的水中砷含量为40%，而另一种用途的含量为60%，那么该地区的砷的浓度计算应为0.4utility1 + 0.6 utility2。这94个供水区域被绘制在ArcGIS 9.1上，覆盖了84%的调查地址。被调查地址、公共供水设施、和供水地区砷的浓度都被标在ArcGIS 9.1上，而且砷的浓度以一种智能的联系函数分布在被调查人员的地址上
10、。第一，通过“点-多边形”程序，位于指定的供水设施区域之一的约170403(84%)地址估算了砷浓度。这个程序分配出了多边形里面的每一个属性。第二，应用“点对点”程序，大约28355(14%)地址被指定为最近的供水设施的砷含量。通过这个程序，数据集中的所有点都将因它最近距离的数据而被冠以属性。最后，3581(2%)的患者地址没有了地理参考和砷的浓度用来分配，失去了价值。砷暴露 我们对每个参加调查的成员进行了两次计算。第一，是一个时间的加权平均数计算，将饮用水中砷含量乘以这期间的每个居住地址的居住时间，将研究期间所有的住址进行总和，最后除以总的观测时间，单位是毫克每公升方程。第二，我们通过“砷含
11、量时间”来计算砷的累积量。在整个观测期间，每一个地址每日摄取量为砷浓度乘以摄入的水龙头水量，单位为毫克。对每日摄入自来水进行分析计算时，当不摄入自来水时，咖啡、茶、果糖浆混入自来水也应计算在内。潜在的混杂致病因素 我们曾经数据分析了吸烟、饮酒、教育、体重指数、每日摄入水果、蔬菜、红肉、脂肪和饮食纤维、皮肤对太阳的反应、激素治疗使用、生殖、职业等聚集在调查对象周围的潜在的混杂致病因素，研究其与每一种类型的癌症之间的关系。此外，数据分析有的调整了登记区域，有的没有。统计分析 统计分析是由8.2 SAS软件的PHREG程序进行的。考克斯危害比例模型用来估量计算随着时间的累积和砷含量的累积癌症的发病率
12、。年龄被用作时间轴以确保这项研究中统计数据的个体是处于同一年龄段的。因为登记有延迟我们校正了分析结果，只将处于危险年龄段的个人列入了调查行列。所有的分析都按性别区分开来。调查从41岁作为起点，以为调查对象中年纪最大的是1970年出生的41岁的人，那时候住宅调查正好开始。这保证了实验调查的所有个人都是在同一时代开始的。暴露方式、时间累积、41岁以来所接触的总量、包括年龄模型都与时间变量有关。参于调查的成员在即将死亡时、移民时、癌症诊断时、或者他们要搬到一个砷含量未知的区域时都将受到审查。暴露于砷与患癌的风险之间的关联被做成直线模型，并通过已知的风险因素来控制和预测未知因素，对分析结果进行了校正。
13、我们用线性曲线对线性假设进行了评估，在四维空间里设定了三个边界条件，来表示时间变化下调查人员的登记信息。这是一个十分明显的考克斯模型，应用图形来评估和进行线性数值试验，如果我们也有一个额外的二次项，就可以对该模型进行改进，使其更加合理。此外，我们将长时间暴露于高浓度砷与诊断的癌症病例联系在一起，分析了高浓度与风险的高或低之间的联系。分析了从1970年地址的基础上重复使用平均的砷暴露参与调查的成员和年龄无关。还有一个附加的分析，研究了暴露于砷与癌症的诊断之间5年的潜伏期影响。也就是说，不包括5年前的癌症诊断。接受评估的都是参加调查的人员。我们也反复分析排除后那些生活在同一个地址，将最近的水作为公
14、司的预期的饮用水的来源。阿胡斯区域的人砷浓度比在哥本哈根的区域的人一般较高，这可能没有办法从危险因素方面对阿胡斯区域和哥本哈根地区的不同做出解释。因此，我们反复分析调整登记区域，知道通过进行限制调整暴露出对比分析中的反差。 从初始的分析(不包含调节地区)中提供p-values0.2，分析碘暴露的联合看法，在阿胡斯区域和哥本哈根地区使用互动术语模式。这是为了测试结果的一致性。这两个区域的一个持久联合会加强我们对结果的信心，我们证明了原假设，在这两个地方暴露于砷的效果是相同的 (试验交互)。 根据先前的研究结果，暴露于砷与和肺癌、膀胱癌和皮肤癌的关联是不存在的，现在仍在吸烟者除外，我们对这三种不同
15、的砷吸烟状态测试到了不同的影响。 表1所示为受调查人群的人数、饮食情况、职业和其他信息。从41年前到开始调查为止，由于砷含量是随着时间而累积的，这些人群中砷含量在0.05g / L到25.3g / L之间，其中，中位数浓度为0.7g / L，平均浓度为1.2g /L。奥尔胡斯地区接受调查的人群砷含量高于哥本哈根地区人群。奥尔胡斯：平均浓度为2.3g /L，中间浓度为2.1g / L；哥本哈根: 平均浓度为0.7g /L，中位数浓度为0.6g / L (表2)。图3所示为过去18年地下水钻井深度的微弱变化。钻井深度的变化，使得砷含量有4%的波动(R2=0.04；n=3396)。受调查地区的这些未
16、校正的结果显示，除了非黑色素瘤皮肤癌以外，其他癌症与砷并无重大关联，即使是高浓度砷，对非黑色素瘤皮肤癌的影响也是很小。非黑色素瘤皮肤癌的IRR值为0.88g /L 95%的置信区间为0.84-0.94，以一种相似的方式累积了砷的含量。估计相对于低暴露措施，肾癌和黑素瘤的发病率风险也微不足道。受调查地区的校正结果(表3)则显示，事实上，对非黑色素瘤皮肤癌无影响，对黑色素瘤皮肤癌影响较大但仍无关紧要，对乳腺癌有较大影响(IRR=1.05；95%置信区间，1.01-1.10)。 基于四分位分析显示，从诊断到41年前，与累积砷含量的下四分位相比，上四分位非黑色素瘤皮肤癌的IRR为0.73(95%的置信区间,0.59-0.91)，但是受调查区的校正结果并没有显示患癌风险降低 (IRR = 1.14)。类似的黑素瘤皮肤癌的进过校正后IRRs为0.52(95%的置信区间,0.28-0.98;p = 0.04)，未经过校正后IRRs为0.
